“天然藥物的發展”——微生物藥物成果小盤點

人們使用天然產物作為藥物來預防、治療疾病已有上千年歷史。天然產物來源非常豐富,其中微生物來源天然產物,即微生物藥物是目前開發臨床抗菌、抗腫瘤、免疫抑制劑等藥物的重要資源,其在農業、食品、軍事等領域也有廣泛的應用。
微生物藥物是指微生物在生命活動過程中產生的具有生理活性的次生代謝產物及其衍生物。由于微生物的多樣性,微生物藥物的分類也是不盡相同的:
(ⅰ) 按照來源可分為來源于微生物整體或部分實體的藥物、來源于微生物初級代謝產物的藥物、來源于微生物次級代謝產物的藥物;
(ⅱ) 按照微生物的性質可分為海洋微生物藥物、稀有放線菌微生物藥物、極端微生物藥物等;
(ⅲ) 按照藥物的結構式及性質可分為氨基糖苷類抗生素、核苷類抗生素、核糖體肽、萜類、聚酮化合物;
……
研究人員通常采用結構式的形式對微生物藥物進行分類,因為這種分類方法更有助于他們對藥物進行分析、預測,從而在研發的過程中發掘出更多類似的藥物。下文將以結構形式的分類方法對微生物藥物進行簡單的介紹,并陳述目前微生物藥物結合合成生物學技術的一些成果。




氨基糖苷類抗生素



氨基糖苷類抗生素由氨基環醇類化合物以配糖鍵的形式與一個或多個氨基糖分子配合而成,是曾經治療細菌感染的一線臨床藥物,如治療由革蘭氏陰性菌所引發嚴重感染的慶大霉素。慶大霉素在人類與病源微生物的抗爭中作出了巨大貢獻,但隨著普遍的使用,它的耳毒性和腎毒性等毒副作用也凸顯出來,導致其逐漸被淘汰。但氨基糖苷類抗生素的研發進程并沒有停下,在研究人員的努力下,更多的新型氨基糖苷類抗生素被不斷地開發出來,如Valienamine等。


圖1   Valienamine天然多步合成途徑及改造后的簡化合成途徑

(圖源:合成生物學期刊)


Valienamine(C7N氨基環醇)是一種新型的氨基糖苷類抗生素,可用于開發生物活性的糖苷酶抑制劑,應用于2型糖尿病藥物治療領域,但是由于結構中存在多手性中心,因此對其進行化學全合成非常困難。馮雁、白林泉等[1]結合合成生物學,利用了基因重組、蛋白質進化等技術,實現了一步法發酵生產valienamine,大大簡化了常規生產時的多個合成步驟。這也證明,利用合成生物學的理念和手段,可以將已有的合成途徑進行理性改造,從而大幅提高藥物效價。




核苷類抗生素


核苷類抗生素應用領域廣泛,在臨床上用于治療病毒感染性疾病,如噴司他??;在農業上用于生物防治植物病蟲害,如多氧霉素等。核苷類抗生素的生物合成邏輯并不復雜,一般是通過簡單的堿基模塊構建復雜的分子,但在這個合成的過程中會涉及到許多復雜的酶反應。

圖2   嘌呤核苷類抗生素的靶向基因組挖掘

(圖源:合成生物學期刊


近年來,核苷類抗生素生物合成領域取得了多項突破,為通過合成生物學針對性地制造人工設計的核苷類藥物鋪平了道路,如陳文青等[2]近期報道了一種靶向基因組挖掘方法,尋找并表征了部分嘌呤核苷抗生素的生物合成途徑,為合理尋找嘌呤類抗生素開辟了新的途徑。




核糖體肽


核糖體肽是一大類具有高度結構多樣性和多種生物活性的天然產物,到目前為止已經發現了20多個不同的核糖體肽家族,其中硫肽類抗生素是研究人員投入精力研發最多的一類核糖體肽,如那西肽、硫鏈絲菌素、絲裂霉素等。絲裂霉素(Siomycin)是硫肽抗生素的重要代表,可有效拮抗多種革蘭氏陽性細菌,并易被用作動物抗菌劑使用。

圖3   凸顯了運用基因組挖掘和合成生物學技術探索核糖體肽的潛力

(圖源:合成生物學期刊)


劉文等[3]基于硫肽抗生素與原核病原體的構效關系等合成生物學信息,構建了一個新型的硫肽化合物組合合成平臺,提出了利用喹啉酸及其類似物喂養工程菌以生產硫肽抗生素的思路,凸顯了運用合成生物學技術探索核糖體肽的潛力。



萜類


萜類是自然界中最為豐富的一類化合物,是概括所有異戊二烯的聚合物以及它們衍生物的總稱,根據分子中包括異戊二烯單位的數目將萜類可分為:單萜、倍半萜、二萜、倍半萜、三萜、四萜、多萜??汞懠菜幬锴噍锼匾约翱拱┧幬镒仙即级紝儆谳祁惢衔?。時至今日,萜類化合物的生物合成的技術雖然還不夠成熟,但也引起了許多研究人員的研發熱情。


圖4   釀酒酵母中萜類化合物合成通路

(圖源:合成生物學期刊)


劉天罡等[4]通過對萜類化合物 “定向合成代謝”的深刻理解,構建了一個含有3個不同模塊(底物供給模塊、不同異戊二烯前體合成模塊、萜類合酶模塊)的萜類化合物組合生物合成平臺,研究不同模塊的生物合成萜類化合物的能力。在此基礎上,劉天罡等以基因重組改造過的釀酒酵母為工程菌、葡萄糖為原料,生產了部分新型的倍半萜類化合物,彰顯了生物合成萜類化合物較好的前景。




聚酮化合物


聚酮化合物是一類由生物體產生的代謝產物,其中具有重要藥用價值的有阿維菌素、土霉素、紅霉素等,它們多為放線菌的次級代謝產物,主要在菌體生長的穩定期產生,但聚酮化合物的發酵產量卻并不理想。在研究人員的不斷努力下,聚酮化合物的生產方法也得到了一定的改進。

目前提高聚酮化合物發酵產量的方法多為改變前體供應代謝流。以紅霉素為例,紅霉素的生物合成通常是以丙酰輔酶A為直接前體,但丙酰輔酶A的過量供應會導致高丙?;鸬姆答佉种?,從而影響紅霉素的發酵,而葉邦策[5]開發了一種能解除丙?;D移酶引起的反饋抑制來提高細胞中丙酰輔酶A供應的策略,結果顯示,基因工程菌株中紅霉素產量比工業高產菌株Ab高出22%。改變前體供應代謝流方法的發現提供了一定的在生產過程中提高產物產量的策略。



結語

有人說,21世紀是生物工程的世紀,這句話雖有些以偏概全,但也不可否認生物技術及其衍生產品正在逐步走入大眾的視野中,微生物藥物也是如此,從以往單一的抗生素到現今多種多樣的治療藥物,我們都能看到它們強大的生物活性、藥理作用,這說明了微生物藥物的應用前景十分美好,但我們也不能因此止步不前,而是應該繼續發掘更多的東西,并結合合成生物學等相關理論、技術,以此推動生物領域的進步。



參考資料:

[1] CUI Li, ZHU Ying, GUAN Xiaoqing, et al.Denovo biosynthesis of β-valienamine in engineered streptomyces hygroscopicus5008[J]. ACS Synthetic Biology, 2016, 5 (1): 15-20.

[2] XU Gudan, KONG Liyuan, GONG Rong, etal.Coordinated Biosynthesis of the Purine Nucleoside Antibiotics Aristeromycinand Coformycin in Actinomycetes[J]. Appl Environ Microbiol, 2018, 84 (22):e01860-18.

[3] WANG Jian, LIN Zhi, BAI Xuebing, etal.Optimal design of thiostrepton-derived thiopeptide antibiotics and theirpotential application against oral pathogens[J]. Organic Chemistry Frontiers,2019, 6 (8): 1194-1199.

[4] BIAN Guangkai, HOU Anwei, YUAN Yujie,et al.Metabolic Engineering-Based Rapid Characterization of a SesquiterpeneCyclase and the Skeletons of Fusariumdiene and Fusagramineol from Fusariumgraminearum[J]. Organic Letters, 2018, 20 (6): 1626-1629.

[5] YOU Di, WANG Miaomiao, YIN Bincheng, etal.Precursor Supply for Erythromycin Biosynthesis: Engineering of PropionateAssimilation Pathway Based on Propionylation Modification[J]. ACS SyntheticBiology, 2019, 8 (2): 371-380.


封面圖源:網絡


(文章內容源于相關研究資料的整理,若有不足之處,歡迎指正)


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