左旋多巴——治療帕金森的雙刃劍

隨著年齡的增長,人體在內外界因素的作用下,體內的組織器官會發生不可避免、逆轉的改變,也就是我們常說的衰老,它是人類生命進程中的必然發展規律,在這個過程中,神經系統是受衰老影響較大的系統之一。當神經系統出現衰老現象時,容易促進神經退行性疾病的發生發展,以往通常在老齡階段較為常見。但隨著現今社會壓力的逐漸增大,神經退行性疾病也普遍發生在各個年齡段,對人們的生活造成了極大的影響。


神經退行性疾病是以特異性神經元的大量丟失為主要特征的一種進行性發展的致殘,嚴重可致死的復雜疾病,可分為急性和慢性。急性神經退行性疾病包括中風、腦損傷等,這類疾病易致殘,且復發率也達到了15%以上;慢性神經退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森等,這類疾病病程較長,可達數十年,其中帕金森是目前最難完全治愈的一種神經退行性疾病。







帕金森



早在1817年,英國的James Parkinson醫生就已經對帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的概念、病程及特征進行了清楚地描述,PD的命名也源自于 Parkinson醫生。PD也稱“震顫麻痹”,是一種常見的神經退行性疾病,其典型的臨床癥狀可分為運動型癥狀和非運動型癥狀兩種類型。


表1  帕金森典型臨床癥狀

PD的病因和發病機制到目前為止還沒有被完全確定,但也有大量的研究推斷出了可能的影響因素,包括神經元壞死、線粒體損傷、細胞自噬、免疫異常等,其中神經元壞死是相關研究人員描述最多的一種推測。


圖1  神經元

(圖源:網絡)

神經元是神經系統最基本的結構和功能單位,分為細胞體和突起兩部分,細胞體具有聯絡和整合輸入的信息并傳出相應信息的作用,而突起部分則是起到接受生物信息的功能。大量研究資料表明PD病理特征是特定蛋白質異常聚積在相關神經元的細胞體內,導致其細胞的突起部分明顯變短或消亡。這種病變的神經元可長期存活,但會逐步喪失其生物功能,用目前經典的細胞死亡理論來講,就是神經元壞死或凋亡[1]。


除了生物體內相關細胞、組織的損傷外,PD還具有一些其它的致病因素,如遺傳因素,目前研究發現有10%的PD患者有家族史;環境因素也有一定的概率導致PD病發,如工業化學毒素,社會、個人因素都有可能導致神經系統病變,進而誘發PD等神經退行性疾病。


究其根本,除了發病機制無法完全確定以外,還尚未發現能夠逆轉或完全治愈的確切藥物或療法,導致了PD難以被完全治愈。目前對PD的臨床治療均以對癥治療為主,再輔以康復治療,其中藥物治療是最主要的治療手段。隨著研究人員的不斷探索,越來越多的PD治療藥物被開發出來,如左旋多巴、普拉克索、羅替戈汀、阿撲嗎啡等[2]。





左旋多巴應用的利弊


左旋多巴自20世紀60年代開始被用于治療PD起,即被證明是治療PD最有效的藥物,不僅可改善PD患者癥狀,而且可以提高生活質量,因此被譽為PD治療的“金標準”。


一、左旋多巴之利

圖2  奎奴亞藜種子

(圖源:網絡)

左旋多巴是可以從藜屬(Mucuna sempervirens Hemsl)種子中提取出的一種氨基酸類化合物,它進入人體后,可以通過血腦屏障進入腦組織,進而發揮其藥理作用。1961年,左旋多巴首次被用于PD治療的臨床試驗中,并獲得了明顯的療效。此后,在不斷的試驗中,左旋多巴逐漸成為了PD治療的常規藥物,它的加入使PD治療領域發生了革命性的改變,改善了PD癥狀,降低了致殘率及致死率,是PD治療領域的一座里程碑。


二、左旋多巴之弊[3]


到目前為止,左旋多巴仍是治療PD的主要藥物,但隨著對左旋多巴的不斷應用,研究人員發現長期服用左旋多巴會導致不良反應—運動并發癥的發生。國內外對PD患者的多中心、橫斷面調查研究均表明,起病年齡早、病程長、病情嚴重、左旋多巴起始劑量高或高劑量長期用藥都是引起運動并發癥的危險因素。大數據分析顯示左旋多巴用于PD治療5~10年后,60%~90%的患者出現運動并發癥;年輕發病的PD患者隨病程進展,運動并發癥發生率可達100%。運動并發癥主要包括兩種類型,一種為癥狀波動,如“開—關”現象(患者突然多動不安是“開”,而后又出現肌強直不能運動是“關”)等;另一種主要表現為異動癥,如劑峰異動等。





左旋多巴應用的新理念


針對運動并發癥這一問題,研究人員從左旋多巴本身入手,提出了左旋多巴用于PD治療的新理念。


一、持續給予左旋多巴


目前有研究顯示對于出現運動波動的PD患者持續靜脈滴注低濃度的左旋多巴可逐漸減少運動波動,且可使“開-關”現象減少。但是長期應用這種方法會致使靜脈硬化,臨床實用性差,只可用于突發情況。

二、改變左旋多巴劑型


常規的左旋多巴藥物治療是胃腸片片劑形式的,這也導致其吸收的不穩定性,進而影響到了PD患者的癥狀波動,因此,改變左旋多巴的劑型是控制運動并發癥的主要思路之一。

三、延長左旋多巴的半衰期


左旋多巴在單獨使用的情況下,只有約1%能夠進入腦內,導致其半衰期較短、生物利用度不高,于是就需要更大劑量的左旋多巴來發揮其藥理作用,但是當劑量提高時,運動并發癥出現的概率也會隨之增長。因此,相關人員針對其半衰期短的問題進行了研究,通過聯合用藥/藥物的方式延長了左旋多巴的半衰期,如恩他卡朋雙多巴片等。


圖2  恩他卡朋雙多巴片作用機制[4]


恩他卡朋雙多巴片是新一代的左旋多巴復合制劑,有效成分包括左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋等。恩他卡朋雙多巴片能夠使左旋多巴的生物半衰期延長85%,生物利用度提高35%,不僅可穩定左旋多巴的血藥濃度,還能使更多的左旋多巴進入腦內,從而減少左旋多巴用量,以此來減輕藥物相關不良反應。




結語


盡管長期治療會導致運動并發癥的出現,但目前左旋多巴仍然是臨床上緩解PD癥狀的最佳治療藥物。因此,如何提供左旋多巴的最佳給藥模式,保證持續性的藥效,在維持療效的同時盡可能減少運動并發癥的發生,依舊是PD治療領域不可避免的難題,這也是眾多學者一直以來想要克服的。


由于尚未完全確定PD發病機制及針對性的藥物或療法,導致了完全治愈PD的困難。目前的藥物治療只能改善患者的癥狀,并不能從根本上去解決病因。因此,除了對現有藥物進行研究改進以外,我們還需要更深入地了解PD本身,對其發病機制、影響因素、藥物療法等綜合性因素進行探究,這樣才能從根本上解決PD所帶來的癥狀。




參考資料:

[1]吳卉,靳翠紅.神經退行性疾病發病機制的研究進展[J].毒理學雜志,2018,32(06):484-488.

[2]李明,李秀池,肖召安.帕金森病治療的藥物選擇綜述[J].中國藥業,2016,25(10):94-96.

[3]劉疏影.帕金森病流行現狀[J].中國現代神經疾病雜志,2016,16(02):98-101.
[4]陳彪. 左旋多巴在帕金森病治療中的地位及進展[J]. 中國臨床神經科學, 2017(5).

封面圖源:網絡

(文章內容源于相關研究資料的整理,若有不足之處,歡迎指正)


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